Монастырь основал в 1520 году преподобный Антоний Сийский в безлюдных местах у реки Сия на берегу озера. В 1587 году монахи получили грамоту на возведение каменного собора. Возводили собор 20 лет. В 1601–1605 годах в монастыре жил Фёдор Романов — родоначальник царской династии Романовых.
В 1730 году по пути в Москву монастырь посетил Ломоносов.
Библиотека монастыря содержала уникальные документы: иллюстрированные святцы и Сийское евангелие. В 1923 году монастырь закрыли, библиотеку вывезли в архив древних актов в Москве.
Во времена советской власти на территории находились дома отдыха, местный колхоз, дом престарелых и пионерский лагерь.
В 1992 году монастырь вернули РПЦ и провели реставрацию.
В архитектурный ансамбль монастыря входят Троицкий собор, Благовещенская и Сергиевская церкви.