Храм возвели по приказу Николая I в 1830 году в честь взятия русскими войсками Анапы (1828). Первый храм в городе устроили в бывшей мечети.
Наименовали его в честь святого Онуфрия Великого, потому что крепость взяли 12 июня — в день церковной памяти святого. В 1837 году император посетил молебен в новом храме.
В 1855 году турки захватили город и разрушили храм. За 1871–1874 годы на пожертвования возвели новый.
После революции церковь разорили и разместили в ней краеведческий музей. Во время войны 1945 года местные проводили там богослужения. В 1964 году, во время хрущёвских гонений на церковь, здание отдали Дому пионеров. Обратно храм вернули православным в 1991 году.